I. Materiaalijärjestelmä
Aseptisten lääkkeiden valmistuksessa kunkin materiaalin laatuominaisuudet (raaka-aineet, injektiovesi, lääkkeen kanssa suoraan kosketuksissa olevat pakkausmateriaalit) liittyvät lopputuotteen tärkeimpiin laatuominaisuuksiin. Yrityksen tuotantomateriaalien vastaanotto-, tarkastus-, näytteenotto-, tarkastus-, luovutus-, varastointi-, jakelu- ja käyttömenettelyt on tarkistettava niiden soveltuvuuden varmistamiseksi. Katso näytteenottovaatimukset GMP:n näytteenottoliitteestä (muutettu 2010). Materiaalijärjestelmän tarkastuksissa tulisi keskittyä steriileihin ja/tai ostettuihin materiaaleihin, joissa ei ole pyrogeenia.
Erityistä huolta aseptisen tuotemateriaalin hallintajärjestelmän osalta ovat:
1. Vesijärjestelmä
Injektiovesi on monien steriilien tuotteiden osa. Injektiovettä käytetään myös pyrogenaation (tai endotoksiinin) poistamiseen sekä välineiden ja kumitulppien puhdistukseen.
(1) Tarkkaile ja ymmärrä vedentuotantojärjestelmän ja jakelujärjestelmän elementit.
(2) Arvioi vesijärjestelmän rakenteelliset piirustukset, tarkista vuodot, putkilinjan kaltevuus (tarkistamalla aksonometriset piirustukset ja kaltevuuskulmat), umpikujat, jakelujärjestelmän ei-saniteettiliitokset jne.
(3) Arvioi kuinka mikrobivaroitusrajat ja korjausrajat määritetään.
(4) Arvioi näytteenottokohdat, menettelyt, tiheys ja testaus.
(5) Tarkista kriittisten laitteiden ennaltaehkäisevät huolto- ja kalibrointimenettelyt, mukaan lukien suunnittelu- ja laitteiden uusimismenettelyt.
(6) Tarkista alkuperäiset tiedot varmistaaksesi, että yllä oleva työ on suoritettu menettelyn mukaisesti.
(7) Tarkista ja tarkkaile vesijärjestelmän rutiinivalvontaa (on-line TOC ja johtavuus).
(8) Tarkista kemiallisten, mikrobiologisten ja bakteerien endotoksiinitestien trenditiedot.
(9) Tarkista tutkimusten tulokset varoitus- ja korjausrajojen yläpuolella tai sen yläpuolella.
2. Puhdasta höyryä
Puhdasta höyryä käytetään pääasiassa kostealla lämpösterilointiin ja muihin prosesseihin, kuten laitteiden ja putkien sterilointiin, suorassa kosketuksessa laitteiden tai esineiden pintoihin tai kosketukseen muiden tuotteiden kanssa, jotka voivat vaikuttaa tuotteen laatuun. Kun puhdasta höyryä lauhdutetaan, sen on täytettävä injektioveden vaatimukset, ja samalla on tarpeen tarkkailla ei-kondensoituvaa kaasua, tulistusta, kuivausarvoa ja muita kohteita.
3. Prosessikaasu
Prosessikaasun ja siihen liittyvien laitteiden ohjaus voidaan tarkistaa laitos- ja laitejärjestelmien yhteydessä. Erityistä huomiota tulee kiinnittää prosessikaasujen päätesuodatusvaiheiden valvontaan ja suodattimen eheyden testaukseen, mukaan lukien tuotteen suojaamiseen käytettävät inertit kaasut.
4. Materiaalit
Materiaalien mikrobikontaminaation taso tulisi minimoida. Tarvittaessa materiaalien laatustandardeihin tulee sisältyä mikrobiraja-, bakteeriendotoksiini- tai pyrogeenitarkastuskohteet.
(1) Kertakäyttöinen kumitulppa
Kertakäyttöisiä kumitulppia käyttävien valmisteiden valmistajien tulee suorittaa tiukat auditoinnit kumitulppien toimittajille ja lisätä endotoksiinien ja näkyvien outojen asioiden tarkastuskohteita sisäisen valvonnan laatustandardeihin.
(2) Materiaalien mikrobien ja bakteerien endotoksiinien havaitseminen
Arvioi yrityksen materiaalinhallintajärjestelmä määrittääksesi, laaditaanko ja perustellaanko standardit mikrobien tai bakteerien endotoksiinien testaamista varten. Tarkista testitiedot varmistaaksesi, että materiaalit ovat standardien mukaisia. Jos standardi ei täyty, varmista, suoritetaanko tutkimus syyn selvittämiseksi ja korjaavien toimenpiteiden toteuttamiseksi.
(3) Vakiovahvistus pakkausmateriaaleista, jotka ovat suorassa kosketuksessa lääkkeiden kanssa
Suoraan kosketukseen farmaseuttisten tuotteiden kanssa joutuvien pakkausmateriaalien fysikaaliset ja kemialliset ominaisuudet ovat kriittisiä lopputuotteen steriiliyden ja stabiilisuuden kannalta. Jotkut lääketuotteiden kanssa suoraan kosketuksiin joutuvat pakkausmateriaalit näyttävät samanlaisilta (väri ja koko), mutta ne on valmistettu eri materiaaleista tai niillä on erilaiset pintakäsittelyt, kuten silikonoidut kumitulpat ja tyypin I lasiammoniumsulfidikäsittely. Siksi laitoksen asiaankuuluvat arviointimenettelyt olisi tarkastettava sen varmistamiseksi, että lääketuotteiden kanssa suoraan kosketukseen joutuvat pakkausmateriaalit täyttävät aina asianmukaiset standardit.
Suoraan lääkkeisiin kosketuksiin joutuvien pakkausmateriaalien täydellisyys on erittäin tärkeää steriileille tuotteille, joten on myös tarkistettava, onko yritys testaamalla varmistanut suoraan lääkkeisiin kosketuksiin joutuvien pakkausmateriaalien materiaalin ja koon oikeellisuuden.
(4) Suorassa kosketuksessa lääkkeiden kanssa olevien pakkausmateriaalien eheys
Säiliön tiivisteiden riittämätön sulkeminen voi johtaa tuotteen saastumiseen. Siksi suoraan lääketuotteiden kanssa kosketuksiin joutuvien pakkausmateriaalien eheys on ratkaisevan tärkeää sen varmistamiseksi, että tuotteet pysyvät steriileinä kuljetuksen, varastoinnin ja käytön aikana. Kaikkien lääkevalmisteiden kanssa suoraan kosketukseen joutuvien steriilien pakkausmateriaalien eheyden arvioimiseksi suoritettaviin kokeisiin ja tutkimuksiin tulee sisältyä vähintään:
①Tarkista, että kaikki saapuvat säiliön tiivistekokoonpanot ovat standardien mukaisia, mukaan lukien tekniset tiedot ja mitat.
② Varmista, että vastaava tutkimustyö simuloi täysin sterilointiprosessin olosuhteet, mukaan lukien pahimmat käsittelyn ja varastoinnin olosuhteet.
③Varmista, että varmennustestissä on käytetty asianmukaista näytettä. Esimerkiksi terminaalisesti steriloitujen tuotteiden osalta valittujen testinäytteiden on pitänyt tehdä määritetty enimmäismäärä sterilointeja.
④Testin herkkyys on kuvattu yksityiskohtaisesti.
⑤Säiliön tiivisteen eheys on osoitettava todentamalla osana stabiilisuustutkimusohjelmaa (joka voidaan korvata steriiliystestillä), ja sen on katettava tuotteen viimeinen käyttöpäivä.
(5) Materiaalin siirto
Tuotteen kanssa suoraan kosketukseen joutuvien pakkausmateriaalien tulee noudattaa yksinkertaisinta reittiä puhdistuksen, steriloinnin ja käytön aikana. Pakkausmateriaalit, jotka ovat suoraan kosketuksissa tuotteeseen toimitusprosessin aikana, tulee sulkea ja varastoida siten, että vältetään toissijainen saastuminen. Materiaalin siirtoprosessissa on kiinnitettävä huomiota siirtomenetelmään toissijaisen saastumisen estämiseksi, kuten: siirto määritellyn toimintaprosessin mukaan, pakkausmenetelmä ja vastaavat toimenpiteet, varastointiaika jne.